translate jurnal :Kontroversi Peran IL-12 pada Respon Imun dan Resorpsi Tulang di Daerah Periapikal

Riview Artikel

Kontroversi Peran IL-12 pada Respon Imun dan Resorpsi Tulang di Daerah Periapikal

CelsoMartins Queiroz-Junior,1, 2 Marcelo Jos´e Barbosa Silva,1 Jˆoice Dias Corrˆea,1

Mila FernandesMoreiraMadeira,2, 3 Thiago Pompermaier Garlet,4

Gustavo Pompermaier Garlet,5 Fernando Queiroz Cunha,4 MauroMartins Teixeira,2

and Tarc´ılia Aparecida da Silva1, 2, 6

Lesi periapikal adalah ¹Department Bedah Mulut dan Patologi, Fakultas Kedokteran Gigi, Federal University of Minas Gerais, Belo Horizonte, MG, Brasil

²Laboratorium Immunopharmacology, Departemen Biokimia dan Imunologi, Institut Ilmu Biologi, Universitas Federal Minas Gerais, Belo Horizonte, MG, Brasil

³Department Mikrobiologi, Institut Biological Sciences, Federal University of Minas Gerais, Belo Horizonte, MG, Brasil

⁴Department Farmakologi, Fakultas Kedokteran Ribeir ~ ao Preto, Universitas S ~ ao Paulo, Ribeir ~ ao Preto, SP, Brasil

⁵Department Ilmu Biologi, Fakultas Kedokteran Gigi Bauru, Universitas S ~ ao Paulo, Bauru, SP, Brasil

⁶Departamento de Cl'ınica, Patologia e Cirurgia Odontol'ogicas, Faculdade de Odontologia, Universidade Federal de Minas Gerais, Avnida Presidente Antonio Carlos 6627, 31,270-901 Belo Horizonte, MG, Brasil

Abstrak

Lesi Periapikal adalah kondisi peradangan jaringan periapikal gigi, dipicu oleh infeksi pulpa gigi dan ditandai dengan eksudasi sel imun terhadap jaringan yang terkena dan produksi mediator inflamasi seperti sitokin. Reaksi inflamasi periapikal ini terutama dipicu oleh Th-1, Th-2,da respon Th-17, dan polarisasi tersebut dapat mengatur perkembangan dari penyakit dan ekspresi dari sitokin proresoptif tulang. IL-12 menyebabkan produksi IFN-γ meningkat yang merangsang efektor sel Th-1. Banyak bukti telah menunjukkan korelasi positif antara sitokin resorptive tulang IL-1β dan produksi IL-12 dan IFN-γ. Selain itu, IL-12 mungkin memiliki peran potensial dalam pelepasan mediator resorptive tulang dan blokade sitokin Th2, yang mempengaruhi perkembangan hilangnya tulang periapikal. Namun demikian, IL-12 dan IFN-γ juga telah digambarkan sebagai penekan diferensiasi osteoklas dan aktivasi, mendukung pemeliharaan tulang. Makalah ini berfokus pada peran kontroversial IL-12 pada lesi periapikal.

1.      Pendahuluan

Interleukin 12 (IL-12) adalah  pengatur penting sitokin yang memiliki fungsi penting dalam inisiasi dan regulasi respon imun seluler.  Ini dapat mengatur diferensiasi dari sel T naif, yang penting dalam  menentukan resistensi dan  jenis respon yang akan timbul pada respon terhadap patogen  tertentu [1]. IL-12 ini di produksi utamanya oleh makrofag, monosit, denritik, dan sel beta sebagai respon imun terhadap bakteri dan parasit intraseluler. IL-12 ini selanjutnya memproduksi interferongamma (IFN-γ) dan tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) dari NK cells dan T helper cells. IL-12 menginduksi (IFN-γ)  untuk meningkatan sekresi fagositosis, produksi Nitrogen Oksida (NO), dan ledakan oksidatif, yang mengakibatkan  kerusakan pada patogen [2]..  IL-12 ini juga sebagai penanda dalam menekan Th 2, seperti IL-4 dan IL-10 [3]. Peran IL12 dalam  respon  imun, yaitu  patogenesis pada beberapa penyakit, seperti rheumatoid arthritis [4], psoriasis [5] , dan Crohn’s disease [6], sedangkan pada kondisi oral periodontitis [7]. Tujuan dari makalah ini adalah  untuk membahas mekanisme hubungan respon  imun gigi pada lesi periapikal terhadap IL-12.

2.      Konsep dan Pengertian Lesi Periapikal

Pulpa gigi dilindungi oleh enamel dan dentin dari mikroorganisme pada rongga mulut. Paparan dari mikroorganisme dan hasil produknya terhadap pulpa gigi menyebabkan terjadinya karies gigi, fraktur, operasi, serta memicu respon inflamasi lokal. Peningkatan infeksi dan peradangan tersebut menyebabkan nekrosis pulpa dan mengakibatkan keterlibatan jaringan periapikal yang menghasilkan lesi periapikal [8,9]. Pada lesi periapikal, bermula dari respon singkat inflamasi akut yang intensitasnya bervariasi disertai dengan nyeri, penyimpangan pada gigi, serta nyeri pada saat perkusi. Perubahan jaringan ini ditandai dengan adanya hiperemia dan pengerahan neutrofil yang biasanya terbatas pada ligamen periodontal. Dengan iritasi yang terjadi secara terus menerus pada periapex, respon akut ini akan berubah menjadi granulomatosa jaringan dengan inflamasi kronis sel-sel dan fibroblas, granuloma apikal [8, 9]. Kondisi ini asimptomatik dan disertai dengan pembentukan daerah radioulsen sebagai akibat dari penyerapan tulang periapikal. Sebuah granuloma bisa berbentuk laten atau diubah menjadi inflamasi kista yang mekanismenya belum diketahui. Kista didiagnosis sebagai adanya pembentukkan cavitas yang dibatasi oleh lapisan epitel skuamous bertingkat dengan ketebalan tertentu dan kapsul fibrosa [8].

Perubahan patologis pada jaringan periapikal merupakan klinis dari reaksi pertahanan tubuh terhadap bakteri yang berjalan keluar melalui foramen periapikal dari pulpa gigi yang terinfeksi [8, 9, 10]. Respon ini ditandai oleh perpindahan terus-menerus dari polimorfonuklear, leukosit, monosit, plasma, dan sel mast ke daerah yang terinfeksi, dan sebagian besar untuk mencegah masuknya mikroba ke dalam jaringan periapikal [8, 12, 13]. Sepertinya terdapat kemiripan antara respon imunologi dengan reaksi lain terhadap infeksi bakteri, kecuali pada penyerapan tulang periapikal [14]. Dalam hal ini, meskipun tanggung jawab dari sel imun dan produksi mediator inflamasi melindungi sel host dari invasi patogen, ini menjelaskan bahwa terjadi banyak penyerapan tulang periapikal [15].

3.      Keterlibatan sel T pada Lesi Periapikal

Lesi periapikal ditandai dengan adanya adhesi molekul sel, produksi faktor chemotactic, dan pelepasan sitokin, termasuk proresorptive tulang IL-1 dan IL-6, serta TNF-α [14, 18-22]. Respon tersebut terutama di atur oleh jaringan sel T yang merupakan turunan sitokin, termasuk dalam jenis IL-12 [18, 23, 24].

T-helper (Th) sel adalah jenis sel utama yang mengatur respon imun dan diferensiasi naive CD4⁺ dan sel Th menjadi sel efektor T-sel [25]. CD4⁺ dan sel-T efektor dapat dibagi menjadi golongan yang berbeda seperti Th1, Th-2, Th-17, dan sel-T regulasi (T-reg). Pada konteks ini, golongan dari IL-12memiliki kemampuan untuk membantu regulasi dan / atau pemeliharaan sel Th-1, dan mereka menghasilkan salah satu kejadian penting pada diferensiasi populasi sel-T. IL-12 dan anggotanya, IL-27 dan IL-23, juga bertindak sebagai kofaktor untuk meningkatkan proliferatif sel-T [3, 26- 28]. IL-12 sebagai penghasil besar INF-gamma, yang merangsang efektor sel Th-1 [29]. Peran feferensial dari IL-12, IL-23, dan IL-27 telah dilakukan untuk diferensiasi sel-T pertama, IL-27 menjalankan CD4⁺ naive dan sel-T naive untuk berdeferensiasi menjadi sel Th 1 dengan mengaktifkan reseptor IL-22, kemudian IL-12 bertindak sebagain efektor sel Th-1 untuk merangsang produksi IFN-γ yang diikuti oleh IL-22 sebagai perantara sel-T memori. IL-23 yang juga di produksi oleh sel dendritik dan naif CD4+T sel menginduksi sel Th-17. Produksi IL-23 diperantarai oleh bentuk strutural tertentu dari berbagai jenis patogen seperti reseptor TLRs 2 dan 4. TLR 2 dan TLR 4 agonis (peptidoglikan dan LPS, resp) mudah menginduksi munculnya IL-12/23p40 dan akibatnya, produksi IL-23 mendukung diferensiasi Th-17 [30, 31]. Kemudian sel Th-17, dibeakan mampu melepas IL-17 yang menginduksi IFN-γ juga [26, 32].

Ciri umum dari lesi periapikal, berdasarkan penyebabnya, yaitu eksudasi terus-menerus dari sel imunokompeten, sel T menjadi komponen seluler dominan di patologi periapikal manusia [33-35]. Seperti yang telah diketahui bahwa reaksi peradangan periapikal dipicu oleh Th-1, Th-2, dan Th-17, serta respon T-reg, dan memungkinkan polarisasi tersebut dapat mengatur ekpresi dari penyerapan sitokin tulang [18, 32, 36]. Walaupun dalam beberapa penelitian menunjukkan bahwa sel T memiliki sedikit peran dalam patogenesis lesi periradicular, sebagian besar bukti menunjukkan bahwa perkembangan penyakit tersebut, dengan resorpsi tulang, membutuhkan sel Th-1 dan sel Th-17, sedangkan sel Th-2 dan T-reg berhubungan dengan kondisi kronis dari inflamasi [ 32, 36, 39].

Tentu saja, lesi periapikal tidak berkembang dalam periode yang lama, pada defisiensi nu/nu sel-T tikus. Pada percobaan yang dilakukan pada hewan, perkembangan lesi periapikal berhenti setelah diinduksi infeksi selam 6 minggu dan ditandai dengan adanya fibroblast, bahkas sel-sel inflamasi yang terpapar pulp akan terkena setelah 8 minggu [40].

Sesuai dengan temuan ini, beberpaa penelitian menunjukkan bahwa respon imun Th-1 memiliki peranan penting terhadap semua tahapan perkembanganlesi periapikal, sementara respon regulasi imun Th-2 mungkin berkaitan dengan lesi kronis dan asimptomatik [32, 36, 39]. Bersamaan dengan respon Th-1 dan Th-2, beberapa bukti terbaru juga menunjukkan hubungan IL-17 yang berperan dalam perkembangan sitokin lesi apikal periodontal [32, 41].

Bagaimanapun, pembentukkan dan perkembangan lesi periapikal tergantung sel-T yang mengakibatkan dilepaskannya mediator-mediator tersebut.

4.      Hubungan antara Respon IL-12 dengan Lesi Periapikal

Sebagian besar ekspresi dari sitokin Th-1, termasuk, IL-2, IL-12, dan IFN-γ, terbukti setelah penelitian menunjukkan bahwa meningkatkan lesi periapikal setelah terpapar pulpa. Meskipun sumber sel dari IL-12 belum dipastikan, namun kemungkinan besar makrofag dan sel dendritik bertanggung jawab atas sekresi tersebut seperti sitokin [42] dan respon sel Th-1 terhadap makrofag mungkin diturunkan dari IL-12 yang melepaskan IFN-γ dan IL-2 [43].  Di sisi lain, ekspresi dari sitokin Th-2 juga meningkat di jaringan periapikal, tetapi menurun dengan sangat lambat pada waktu terntentu, ini menunjukkan adanya hambatan oleh mediator Th-1. Bahkan, IL-2 ditandai sebagai penekan sitokin Th-2, seperti IL-4 [3]. Reaksi imunologi ini dapat membantu mengahancurkan jaringan periapikal. Dalam hal ini, hubungan nyata antara kadar IL-α dan derivat dari Th-1 mendukung mediator inflamasi IL-2, IL-12, TNF-α, dan IFN-γ [18]. Walaupun demikian, ada kelemahan dari hubungan antara IL-1α dan Th-2 tipe mediator anti inflamasi, termasuk IL-4, IL-6, dan IL-10. Data ini menunjukkan potensi peran dari IL-12 dalam pelepasan mediator proinflamasi dan memblok sitokin Th-2, yang dapat meningkatkan perkembangan infeksi yang disebabkan oleh lesi periapikal. Selain paradigma Th-1/Th-2, Th-17 sering digambarkan memiliki peran pada respon imun IL-12 terhadap lesi periapikal. Xiong dkk [44] melaporkan bahwa beberapa ekspresi dari sel IL-17 meningkat pasca operasi dalam percobaan yang dilakukan pada tikus, dan Marc dkk [41] menjelaskan bahwa frekuensi positif IL-17 secara signifikan lebih tinggi pada kista radikuler daripada granuloma pada tubuh normal. IL-17 disekresikan oleh Th-17 yang dapat mengakibatkan produksi dari IFN-γ berdiferensiasi menjadi CD4⁺ dan sel T yang memperburuk kondisi inflamasi [32]. Selain itu, IL-17 meningkatkan ekspresi dari neutrofil kemokin CXCL-1 dan CXCL-5, seperti yang ditunjukkan pada percobaan menggunakan IL-17R- pada tikus, mendukung respon sel host terhadap periodontopatogen [45]. Meskipun ini pengetahuan baru pada IL-17 dalam pemahaman tentang IL-12 terkait dengan immune pathway pada lesi periapikal, masih banyak yang belum diketahui, pengetahuan yang luas ini masih berfokus pada respon Th-1 dan Th-2.

Penelitian selanjutnya yang dilakukan oleh kelompok kami menunjukkan bahwa jenis sel Th sangat jelas berpengaruh pada kondisi periapikal manusia yang menjadi sel Th marker yang berkaitan dengan granuloma, ketika sel Th-2 diaugmentasi dalam kista. Namun kedua lesi tersebut menunjukkan ekspresi yang sama IL-4 dan IFN-γ [16, 36]. Sebaliknya, pada investigasi lain menunjukkan regulasi di daerah granuloma, dengan tingginya transformasi pertumbuhan faktor (TGF)-β dan kadar rendah dari pemicu infalmasi sitokin. Berbeda lagi, kista periapikal ditandai dengan respon Th-1 dan Th-2 dengan peningkatan level INF-γ, TNF-α, dan IL-4 yang berhubungan dengan bukti klinis dari pembengkakan dan nyeri pada sat dilakukan perkusi [46]. Pada penelitian lain menunjukkan bahwa respon Th-1 dominan pada jaringan granula apikal, sedangkan respon Th-2 menunjukkan dominasi pada regenerasi dari lesi periapikal [21, 47]. Disisi lain, pada model percobaan menunjukkan tingkatan dari Th-2 di imunomodulasi dari periodontitis apikal, dengan pertimbangan bahwa tidak adanya sitokin tipe Th-1 ( IFN-γ dan IL-12) tidak mengganggu perkembangan lesi [23, 24], sedangkan kekurangan sitokin Th-2, IL-6 [20], dan IL-10 [23, 48] meningkatkan perluasan lesi.

Untuk menentukan fungsi masing-masing dari pembawa sitokin Th-1, IL-12, dan IFN-γ dalam patogenesis tulang periapikal, Sasaki dkk [24] menggunakan model mapan dari lesi periapikal yang tepat pada tikus yang mencolok. Lesi periapikal diinduksi oleh inokulasi dari jumlah bakteri yang dimasukkan ke dalam saluran akar geraham pertama tikus dan hasilnya menunjukkan bahwa Il-12 -/- dan IFN-γ -/- tikus memiliki resorpsi tulang yang sama secara in vivo, dibandingnkan dengan tikus wild type. Infus rekombinan IL-12 yang diinfeksikan secara konvensional pada hewan (untuk mendeteksi apakah konsentrasi tinggi sitokin mengakibatkan setiap perubahan dalam resorpsi tulang) juga tidak mengubah kehilangan pada tulang periapikal. Disini, uji in vitro dilakukan, dan hasilnya menunjukkan bahwa  IL-12 dan IFN-γ gagal untuk mengatur produksi makrofag IL-1α [24]. Dengan demikian, masing-masing dari IL-2dan IFN-γ kelihatannya tidak menunjukkan pengaruh yang signifikan terhadap patogenesis lesi periapikal in vivo. Yang penting untuk diperimbangkan adalah efek dari masing-masing subset leukosit dan sitokin biasanya diteliti melalui ssistem kontrol yang ketat, ketika in vivo, fungsi putatif sitokin harus diperkirakan pada sebuah lingkungan kompleks, dengan adanya beberapa sitokin lain, ini dapat mengatur atau diatur oleh mereka untuk penentuan hasil klinis.

Walaupun demikian, sangat berbeda pada kelompok penelitian lain, divergen menghasilkan IFN-γ -/- tikus, pada dasarnya dengan menggunakan model yang sama [23], IFN-γ -/- menunjukkan adanya peningkatan pengeroposan tulang periapikal, yang kaitannya dengan hewan wildtype, tetapi terjadi penurunan jumlah neutrofil yang terkait dengan peningkatan relatif jumlah sel mononuklear pada daerah periapikal. Jumlah bakteri didalam sistem saluran akar, dan jumlah osteoklas pada tulang periapikal sama pada tikus wildtype. Hasil ini menunjukkan bahwa IFN-γ sebagai penekan kerusakan lesi periapikal tulang [23]. Beberapa perbedaan metodologis bisa menjelaskan hasil yang berbeda, seperti metode kuantitatif yang digunakan untuk menganalisis kehilangan tulang (tomografi microcomputed dibandingkan analisis histologis), berbeda dengan bakteri strain yang digunakan utnuk meinginduksi infeksi pulpa yang bertanggung jawab terhadap resorpsi tulang [23, 24]. Bahkan, keberadaan patogen tertentu dapat menganggu lingkungan sitokin, kembali ke model skenario in vivo dengan beberapa spesies bakteri bahkan lebih kompleks untuk dievaluasi, tetapi mungkinlebih mirip dengan lesi pada manusia. Meskipun kontroversi, kedua penelitian ini menyarankan secara berlebihan mungkin pro- atau anti-inflamasi pathway yang berhubungan dengan lesi periapikal. Meskipun jalur IL-12-IFN-γ adalah gambaran imunologis sebagai dominasi Th-1 peroinflamasi dan mengakibatkan kerusakan sistem tulang, telah dijelaskan sebagai supressor dari osteoklas dan aktivasi [49, 50].

Perubahan pada proses keseimbangan ini berlawanan dengan proses sinyal proinflamasi untuk mencegah dibandingkan mennghambat aktifitas osteoklas bisa menjelaskan kurangnya efek dari IL-12 dalam mengontrol infeksi pulp dan perkembangan lesi periapikal.

5.      Pengaruh IL-12 terhadap Resorpsi Tulang Periapikal

Resorpsi tulang periapikal disebabkan oleh ketidakseimbangan aktifitas osteoklas dan osteoblas. Pembentukkan tulang dapat dipengaruhi oleh faktor-faktor seperti morpogenetik protein, tulang, sitokin, dan faktor pertumbuhan yang menyebabkan diferensiasi sel prekursor ke dalam fenotip osteoblas [51-53]. Setelah berdiferensiasi, osteoblas menghasilkan beberapa protein yang akan membentuk tulang baru [54], kemudian berdiferensiasi menjadi fenotip osteosit [55]. Sementara ini tidak ada data yang tersedia pada literatur ekspresi dari pembentukkan marker tulang khususnya pada lesi periapikal, penelitian terbaru menunjukkan bahwa inflamasi sitokin (Gambaran regulasi oleh respon Th-1) menganggu penyatuan bentuk tulang (proses pembentukkan tulang setara dengan resorpsi tulang yang berlangsung dalam kondisi homeostasis) [56, 57] menunjukkan bahwwa fenomena ini bisa menjelaskan kejadian tulang keropos pada lesi periapikal. Di sisi lain, diferensiasi dan aktivasi osteoklas dan menyebabkan resorpsi tulang yang dipicu oleh RANK (reseptor activator of nuclear factor-kB), ligan RANKL, dan larutan golongan OPG (Osteoprotegerin) [58]. RANKL mengikat reseptor RANK, muncul pada permukaan preosteoklas, mendorong pematangan dan aktivasinya, sementara OPG bertindak sebagai umpan reseptor dan menghambat keterlibatan RANKL-RANK [58]. Uniknya, granuloma periapikal muncul dengan pola RANKL heterogen dan ekspresi OPG, mulai dari sampel dengan rasio RANKL/OPG yang mirip pada daerah yang terlihat resorpsi tulang yang menunjukkan resorpsi tulang aktif tanpa pola [59]. Ketidakseimbangan tersebut dipicu oleh sitokin utama yang dihasilkan selama fase lesi periapikal : IL-1α, IL-1β, RANKL, dan TNF-α) [10, 11, 60-63]. Banyak bukti menunjukkan korelasi positif antara resorbtif sitokin tulang IL-1β, IL-2, IL-12, TNF-α , dan IFN-γ [18, 19]. Sebagian besar dari sitokin Th-1 dan diproduksi selama fase akut lesi periapikal. Di sisi lain, fase kronik penyakit ini ditandai oleh produksi sitokin Th-2 (IL-4, IL-6, IL-10, IL-13) yang mengurangi aktifitas resorpsi tulang [7]. Seperti penegassan yang ditunjukkan ppada percobbaan diatas menggunakan IL-10 -/- tikus. Itu tidak menunjukkan adanya IL-10 yang mengarah pada perkembangan lesi periapikal yang lebih besar dibandingkan dengan tikus wildtype. Selain itu, kadar IL-1β dan IL-12 sangat tinggi dibandingkan dengan hewan wildtype, menunjukkan bahwa IL-10 bertindak sebagai penekan overprooduksi dari IL-1β dan IL-12 [7, 48]. Di lain hal, sitokin juga memiliki fungsi seperti IL-4 dan IL-13 juga menghambat resorpsi tulang dengan mengurangi produksi sitokin Th-1 [19]. Paradoksnya, gen yang kalah dari prototipe mediator Th-1 Interferon-γ (IFN-γ) atau IFN-γ mengakibatkan IL-2 dan IL-18 tidak memiliki pengaruh yang signifikan terhadap kerusakan tulang periapikal, baik menunjukkan kurangnya aktifitas regulasi atau redundansi dalam jalur proinflamasi [24].

Gambar 1: Skema gambar menunjukkan peran kontroversial IL-12 pada resorpsi tulang pada daerah periodontal apikal.

Perkembangan infeksi pulpa gigi memicu respon inflamasi pada jaringan periapikal. Sel inflamasi, seperti makrofag, diambil untuk daerah dan pelepasan mediator proinflamasi. Salah satu mediatonya adalah IL-12 yang menyebabkan sel Th-1 untuk memproduksi IFN-γ. IL-12-IFN-γ pathway dapat mengakibatkan resorpsi tulang dengan memproduksi sitokin proinflamasi seperti TNF-α dan IL-1β yang menyebabka akfivasi dari osteoklas. Sebaliknya, jalur ini juga terlibat pada degradasi adaptor protein RANK, TRAF6 yang mengurangi diferensiasi osteoklas RANKinduced. Dalam konteks ini, sel dendritik dan sel CD4⁺ naif juga memproduksi sitokin family IL-12 anggota IL-23 yang menyebabkan diferensiasi sel Th-17. Sel-sel ini melepaskan IL-17, meningkatkan produksi IFN-γ. Kondisi lingkungan ini mendukung proinflamasi IL-12 yang juga dapat memblokir Th-2, merangsang perkembangan infeksi yang disebabkan oleh lesi pereapikal. Ini berlawanan dengan mekanisme yang mungkin menjelaskan temuan disk repant mengenai IL-12 dan IFN-γ pada lesi periapikal. IFN-γ ; interferon-γ ; RANK ; Receptor Activator of Nuclear kB ; TRAF6 ; Tumor necrosi factor Receptor-Activator Factor 6)

Hal ini dapat dianggap bahwa IL-12 memiliki efek dikotomis terkait dengan osteoklastogenesis seperti yang diilustrasikan pada Gambar 1. Satu-satunya yang menyebabkan diferensiasi osteoklas oleh peningkatan produksi IL-8β dan sitokin Th-1 dan mempengaruhi oosteolisis untuk merusak daerah sekitar akar apeks selama perkembangan lesi periapikal [19]. Namun penelitian in vitro menunjukkan bahwa IL-2 secara tidak langsung mengurangi induksi RANKL diferensiasi osteoklas sendiri atau bersinergi dengan IL-8 [64]. Selain itu sel T mempunyai peranan penting dalam menghambat osteoklastogenesis karena ketiadaan mereka merupakan efek dari pengobatan IL-12 [64]. Pada kelompok lain menunjukkan bahwa IFN-γ menekan RANKL yang menyebabkan diferensiasi osteoklas dan osteoklas dewasa meningkat dengan adanya fungsi IFN-γ yang menyebabkan degradasi adaptor protein RANK, TRAF6 (Tumor Necrosis-Factor Receptor Associated Factor 6) yang menghasilkan hambatan kuat dari aktivasi RANKL yang diinduksi faktor-faktor transkripsi NF-kB dan JNK [50]. Uniknya, ablasi henetik  dari reseptor kemokin CCR5, merupakan ekspresi yang khas dari limfosit Th-1 yang terpolarisasi, hasilnya pada pembentukakan lesi periapikal lebih besar [23], untuk memperkuat peran IFN-γ sebagai pelindung lesi pada litik tulang. Oleh karena itu, kita bisa bertanya-tanya bahwa efek penghambatan IL-12 pada diferensiasi osteoklas setidaknya tergantung pada produksi INF-γ oleh sel T. Namun, pengaruh dari proinflamasi INF-γ menunjukkan secara in vivo yang menghasilkan upregulasi pada tingkat TNF-α dan IL-1β (dan akibatnya pada RANKL), terlihat untuk mengatasi pengaruh antiosteoclastogenic langsung secara in vitro [65, 66]. Selain itu IFN-γ juga merangsang pembentukkan osteoklas dan tulang keropos pada in vivo melalui pembawa aktivasi antigen sel Tatau melalui chemmoattraction sel RANKL⁺ [65-67]. Sesuai dengan perannya yang merusak potensi pembawa IL-12 dan IFN-γ yang diperantarai respon Th-1 pada lesi periapikal, data dari dukungan kelompok kami tentang hipotesis ini tidak diterbitkan lagi. Ketika granuloma periapikal digolongkan menjadi aktif atau tidak aktif berdasarkan pola ekspresi RANKL/OPG (sebelumnya sudah dikutip) [59], hasil kami menunjukkan bahwa ekspresi dari IL-12 dan IFN-γ adalah nyata lebih tinggi pada lesi aktif, sedangkan sitokin tipe Th-2 dan Th-22 berlaku pada lesi aktif.

Selain itu, meskipun tidak ada data langsung yang tersedia tentang lesi periapikal IL-23/IL-17 dikabarkan baru-baru ini mungkin juga bisa menjelaskan pengaruh yang berbeda dari IL-12 pada resorpsi tulang. IL-23 merupakan sitokin heterodinamic yang terdiri dari subunit IL-12p40 ditambah dengan IL-23 khususnya subunit P19. Dengan adanya heterodimer IL-12 IL-12Rβ pada reseptor mereka mengaktifkan banyak sinyal yang sama dan jalur transkripsi [68,69]. Pada model radang sendi, sel Th-17 distimulasi oleh IL-23 mendorong osteoklastogenesis melalui produksi dari IL-17 yang pada fase ini menyebabkan sel mesenkimal untuk melepaskan RANKL [69,70]. IL-23 juga dapat menstimulasi pembentukkan osteoklas dengan cara langsung pada prekursor myeloid (menginduksi ekspresi dari RANK) dan tidak langusng pada osteoblas (upregulasi ekspresi dari RANKL) [69]. Sebuah penelitian baru menyatakan bahwa dosis ketergantungan IL-23 meregulasi ekspresi dari RANK pada makrofag di sumsum tulang mencit dan sel RAW264. 7 sel pemicu diferensiasi sel IL-17 sendiri. Hasil ini juga menunjukkan bahwa IL-23 sinergi dengan RANK untuk memicu pembentukkan osteoklas tetapi IL-23 sendiri tidak mampu menyebabkan osteoklastogenesis [71].

Walaupun demikian, seperti IL-12 dan IL-23 yang bisa sinergis dengan IL-18 untuk memblokir osteoklastogenesis pada CD4⁺ sel T yang bergantung secara in vitro. Uniknya, IL-23 kelihatannya tidak memperantarai IL-12 walaupun IL-23 menyebabkan ekspresi dari IL-12 [72]. Osteoklastogenesis yang berasal dari sumsum tulang disebabkan oleh cairan RANKL yang sebagian dihambat oleh IL-23 dengan penurunan angka multinukleat, tetapi interleukin ini tidak mempengaruhi proliferasi progenitor sel osteoklas [73]. Temuan ini menunjukkan pada sebuah kasus yang berbeda kondisi sitokin inilah yang melibatkan resorpsi tulang. Oleh karena itu, pendekatan yang terdiri dari beberapa sitokin masing-masing ini malahan memberikan dasar yang luas untuk mendefenisikan peran sitokin dalam munculnya lesi periapikal, karena ini membutuhkan penjelasan secara keseluruhan dari dengan keseimbangan sitokin dengan fungsi yang berlawanan atau mirip. Demikian juga, penentuan penyakit putatif seperti oleh aktifitas RANKL/OPG tidak ada data klinis yang defenitif mengenai pola mengatasi aktifitas penyakit yang sebenarnya (yaitu, resorpsi tulang aktif) yang tentunya memberikan kotribusi yang bertentangan dengan peran IL-12 (dan juga beberapa sitokin lain yang terlibat) dalam pembentukkan lesi periapikal. Akhirnya, perkembangan dari penerapan model percobaan yang menggunakan rekayasa genetika tikus strain memungkinkan hubungan sebab-akibat, menyediakan kontribusi penting untuk penelitian imunopatologis ini pada patologi periapikal [63, 74, 75].

6.      Penutup

Pembentukkan dan perkembangan lesi periapikal nyata tergantung pada reaksi inflamasi yang dipicu oleh infeksi pulpa. IL-12 berhubungan diferensiasi sel Th-1 dan ada bukti bahwa sel-sel Th terlibat langsung pada lesi periapikla dan resorpsi tulang. Respon sel Th-1 ke makrofag dari derivat IL-12 yang melepaskan IFN-γ dan menekan sitokin Th-2 mendukung terjadinya infeksi yang disebabkan oleh tulang keropos. Dengan demikian IL-12-INF-γ pathway dapat membantu meningkatkan lesi periapikal karena aktifitas proinflamasi. Kemudian, diferensiasi sel Th-17 pada produksi IL-23 juga tampaknya mernagsang proinflamasi periapikal gigi melalui reaksii IL-17 yang mengeluarkan IFN-γ. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa adanya pengaruh masing-masing IL12 dan IFN-γ terhadap lesi periapikal. Peran proinflamasi IL-12 pada lesi diimbangi oleh pengaruh penghambatan dalam diferensiasi osteoklas yang setidaknya sebagian tergantung pada produksi IFN-γ. Kesimpulannya, IL-12 memiliki peran ganda dalam patogenesis periapikal.

Ucapan Terima Kasih

Pekerjaan ini telah didukung oleh Fundac ¸ ~ ao de Amparo sebuah
Pesquisas do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG, Brasil),
Coordenac ¸ ~ ao de Aperfeic ¸ oamento de Pessoal de Unggul N'ıvel
(Bertopi, Brasil), dan Conselho Nacional de Desenvolvimento
Cient'ıfico e Tecnol 'ogico (CNPq, Brasil).

Referensi

[1] P. L. W. Yun, A. A. Decarlo, C. Collyer, and N. Hunter, “Hydrolysis of interleukin-12 by Porphyromonas gingivalis major cysteine proteinases may affect local gamma interferon accumulation and the Th1 or Th2 T-cell phenotype in periodontitis,” Infection and Immunity, vol. 69, no. 9, pp. 5650–5660, 2001.

[2] G. Trinchieri and F. Gerosa, “Immunoregulation by interleukin-12,” Journal of Leukocyte Biology, vol. 59, no. 4, pp. 505–511, 1996.

[3] G. Trinchieri, S. Pflanz, and R. A. Kastelein, “The IL-12 family of heterodimeric cytokines: new players in the regulation of T cell responses,” Immunity, vol. 19, no. 5, pp. 641–644, 2003.

[4] A. J. Hueber, D. L. Asquith, I. B. McInnes, and A. M. Miller, “Embracing novel cytokines in RA—complexity grows as does opportunity!,” Best Practice&Research: Clinical Rheumatology, vol. 24, no. 4, pp. 479–487, 2010.

[5] A. Glowacka, P. Lewkowicz, H. Rotsztejn, and A. Zalewska, “IL-8, IL-12 and IL-10 cytokines generation by neutrophils, fibroblasts and neutrophils-fibroblasts interaction in psoriasis,” Advances in Medical Sciences, vol. 55, no. 8, pp. 1–7, 2010.

[6] W. Strober, F. Zhang, A. Kitani, I. Fuss, and S. Fichtner-Feigl, “Proinflammatory cytokines underlying the inflammation of Crohn’s disease,” Current Opinion in Gastroenterology, vol. 26, no. 4, pp. 310–317, 2010.

[7] H. Sasaki, N. Suzuki Jr., R. Kent, N. Kawashima, J. Takeda, and P. Stashenko, “T cell response mediated by myeloid cellderived IL-12 is responsible for Porphyromonas gingivalisinduced periodontitis in IL-10-deficient mice,” Journal of Immunology, vol. 180, no. 9, pp. 6193–6198, 2008.

[8] P. N. R. Nair, “Apical periodontitis: a dynamic encounter between root canal infection and host response,” Periodontology 2000, vol. 14, no. 1, pp. 121–148, 1997.

[9] P. N. R. Nair, “Pathogenesis of apical periodontitis and the causes of endodontic failures,” Critical Reviews in Oral Biology and Medicine, vol. 15, no. 6, pp. 348–381, 2004.

[10] R. Vernal, A. Dezerega, N. Dutzan et al., “RANKL in human periapical granuloma: possible involvement in periapical bone destruction,” Oral Diseases, vol. 12, no. 3, pp. 283–289, 2006.

[11] N. Kawashima, N. Suzuki, G. Yang et al., “Kinetics of RANKL, RANK and OPG expressions in experimentally induced rat periapical lesions,” Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontology, vol. 103, no. 5, pp.707–711, 2007.

[12] C. O. Rodini and V. S. Lara, “Study of the expression of CD68+ macrophages and CD8+ T cells in human granulomas and periapical cysts,” Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontics, vol. 92, no. 2, pp. 221–227, 2001.

[13] S. Liapatas, M. Nakou, and D. Rontogianni, “Inflammatory infiltrate of chronic periradicular lesions: an immunohistochemical study,” International Endodontic Journal, vol. 36, no. 7, pp. 464–471, 2003.

[14] P. Stashenko, S. M. Yu, and C. Y. Wang, “Kinetics of immune cell and bone resorptive responses to endodontic infections,”Journal of Endodontics, vol. 18, no. 9, pp. 422–426, 1992.

[15] K. Takahashi, “Microbiological, pathological, inflammatory,immunological and molecular biological aspects of periradiculardisease,” International Endodontic Journal, vol. 31, no. 5,pp. 311–325, 1998.

[16] T. A. Silva, G. P. Garlet, V. S. Lara, W. Martins Jr., J. S.Silva, and F. Q. Cunha, “Differential expression of chemokinesand chemokine receptors in inflammatory periapical diseases,”OralMicrobiology and Immunology, vol. 20, no. 5, pp. 310–316,2005.

[17] T. A. Silva, G. P. Garlet, S. Y. Fukada, J. S. Silva, and F. Q. Cunha, “Chemokines in oral inflammatory diseases: apical periodontitis and periodontal disease,” Journal of Dental Research, vol. 86, no. 4, pp. 306–319, 2007.

[18] N. Kawashima and P. Stashenko, “Expression of boneresorptive and regulatory cytokines in murine periapical inflammation,” Archives of Oral Biology, vol. 44, no. 1, pp. 55–66, 1999.

[19] P. Stashenko, R. Teles, and R. D’Souza, “Periapical inflammatory responses and their modulation,” Critical Reviews in Oral Biology and Medicine, vol. 9, no. 4, pp. 498–521, 1998.

[20] K. Balto, H. Sasaki, and P. Stashenko, “Interleukin-6 deficiency increases inflammatory bone destruction,” Infection and Immunity, vol. 69, no. 2, pp. 744–750, 2001.

[21] M. Cˇ olic´, A. Lukic´, D. Vucˇevic´ et al., “Correlation between phenotypic characteristics of mononuclear cells isolated from human periapical lesions and their in vitro production of Th1 and Th2 cytokines,” Archives of Oral Biology, vol. 51, no. 12, pp. 1120–1130, 2006.

[22] D. Gazivoda, T. Dzopalic, B. Bozic, Z. Tatomirovic, Z. Brkic, and M. Colic, “Production of proinflammatory and immunoregulatory cytokines by inflammatory cells from periapical lesions in culture,” Journal of Oral Pathology & Medicine, vol. 38, no. 7, pp. 605–611, 2009.

[23] A. De Rossi, L. B. Rocha, and M. A. Rossi, “Interferongamma,interleukin-10, intercellular adhesion molecule-1,and chemokine receptor 5, but not interleukin-4, attenuate thedevelopment of periapical lesions,” Journal of Endodontics, vol.34, no. 1, pp. 31–38, 2008.

[24] H. Sasaki, K. Balto, N. Kawashima et al., “Gamma interferon(IFN-γ) and IFN-γ-inducing cytokines interleukin-12 (IL-12)and IL-18 do not augment infection stimulated bone resorptionin vivo,” Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology, vol. 11, no. 1, pp. 106–110, 2004.

[25] H. Ohyama, N. Kato-Kogoe, A. Kuhara et al., “The involvement of IL-23 and the Th 17 pathway in periodontitis,” Journal of Dental Research, vol. 88, no. 7, pp. 633–638, 2009. Clinical and Developmental Immunology 7

[26] J. Zhu, H. Yamane, andW. E. Paul, “Differentiation of effector CD4 T cell populations,” Annual Review of Immunology, vol. 28, pp. 445–489, 2010.

[27] C. Beadling and M. K. Slifka, “Regulation of innate and adaptive immune responses by the related cytokines IL- 12, IL-23, and IL-27,” Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, vol. 54, no. 1, pp. 15–24, 2006.

[28] L. Fantuzzi, P. Puddu, B. Varano, M. Del Corno, F. Belardelli, and S. Gessani, “IFN-α and IL-18 exert opposite regulatory effects on the IL-12 receptor expression and IL-12-induced IFN-γ production in mouse macrophages: novel pathways in

the regulation of the inflammatory response of macrophages,” Journal of Leukocyte Biology, vol. 68, no. 5, pp. 707–714, 2000.

[29] H. Yoshida and M. Yoshiyuki, “Regulation of immune responses by interleukin-27,” Immunological Reviews, vol. 226, no. 1, pp. 234–247, 2008.

[30] R. J. Carmody, Q. Ruan, H. C. Liou, and Y. H. Chen, “Essential roles of c-Rel in TLR-induced IL-23 p19 gene expression in dendritic cells,” Journal of Immunology, vol. 178, no. 1, pp. 186–191, 2007.

[31] S. Goriely, M. F. Neurath, and M. Goldman, “How microorganisms tip the balance between interleukin-12 family members,” Nature Reviews Immunology, vol. 8, no. 1, pp. 81–86, 2008.

[32] M. Cˇ olic´, D. Gazivoda, D. Vucˇevic´, S. Vasilijic´, R. Rudolf and A. Luki´c, “Proinflammatory and immunoregulatory mechanisms in periapical lesions,”Molecular Immunology, vol. 47, no. 1, pp. 101–113, 2009.

[33] M. H. Stern, S. Dreizen, B. F. Mackler, and B. M. Levy, “Isolation and characterization of inflammatory cells from the human periapical granuloma,” Journal of Dental Research, vol. 61, no. 12, pp. 1408–1412, 1982.

[34] R. Nilsen, A. C. Johannessen, N. Skaug, and R. Matre,“In situ characterization of mononuclear cells in human dental periapical inflammatory lesions using monoclonal antibodies,” Oral Surgery Oral Medicine and Oral Pathology,vol. 58, no. 2, pp. 160–165, 1984.

[35] H. O. Trowbridge, “Immunological aspects of chronic inflammation and repair,” Journal of Endodontics, vol. 16, no. 2, pp. 54–61, 1990.

[36] S. Y. Fukada, T. A. Silva, G. P. Garlet, A. L. Rosa, J. S. da Silva, and F. Q. Cunha, “Factors involved in the T helper type 1 and type 2 cell commitment and osteoclast regulation in inflammatory apical diseases,” Oral Microbiology and Immunology, vol. 24, no. 1, pp. 25–31, 2009.

[37] P. Bab´al, P. Soler, M. Brozman, J. Jakubovsky, M. Beyly, and F. Basset, “In situ characterization of cells in periapical granuloma by monoclonal antibodies,” Oral Surgery Oral Medicine and Oral Pathology, vol. 64, no. 3, pp. 348–352, 1987.

[38] J. B.Wallstrom, M. Torabinejad, J. Kettering, and P.McMillan, “Role of T cells in the pathogenesis of periapical lesions: a preliminary report,” Oral Surgery Oral Medicine and Oral Pathology, vol. 76, no. 2, pp. 213–218, 1993.

[39] N. Kawashima, T. Okiji, T. Kosaka, and H. Suda, “Kinetics of macrophages and lymphoid cells during the development of experimentally induced periapical lesions in rat molars: a quantitative immunohistochemical study,” Journal of Endodontics, vol. 22, no. 6, pp. 311–316, 1996.

[40] N. Tani-Ishii, K. Kuchiba, T. Osada, Y. Watanabe, and T. Umemoto, “Effect of T-cell deficiency on the formation of periapical lesions in mice: histological comparison between periapical lesion formation in BALB/c and BALB/c nu/nu mice,” Journal of Endodontics, vol. 21, no. 4, pp. 195–199, 1995.

[41] J. R.B. Marc¸al, R. O. Samuel, D. Fernandes et al., “T-helper cell type 17/regulatory T-cell immunoregulatory balance in human radicular cysts and periapical granulomas,” Journal of Endodontics, vol. 36, no. 6, pp. 995–999, 2010.

[42] G. Trinchieri, “Interleukin-12: a cytokine produced by antigen-presenting cells with immunoregulatory functions in the generation of T-helper cells type 1 and cytotoxic lymphocytes,” Blood, vol. 84, no. 12, pp. 4008–4027, 1994.

[43] M. Seitz, P. Loetscher, B. Dewald, H. Towbin, and M. Baggiolini, “Opposite effects of interleukin-13 and interleukin-12 on the release of inflammatory cytokines, cytokine inhibitors and prostaglandin E from synovial fibroblasts and blood mononuclear cells,” European Journal of Immunology, vol. 26,no. 9, pp. 2198–2202, 1996.

[44] H. Xiong, L. Wei, and B. Peng, “Immunohistochemical localization of IL-17 in induced rat periapical lesions,” Journal of Endodontics, vol. 35, no. 2, pp. 216–220, 2009.

[45] S. L. Gaffen and G. Hajishengallis, “A new inflammatory cytokine on the block: re-thinking periodontal disease and the Th1/Th2 paradigm in the context of Th17 cells and IL-17,” Journal of Dental Research, vol. 87, no. 9, pp. 817–828, 2008.

[46] T. B. Teixeira-Salum, D. B. R. Rodrigues, A. M. Gerv´asio, C. J. A. Souza, V. Rodrigues Jr., and A. M. Loyola, “Distinct Th1, Th2 and Treg cytokines balance in chronic periapical granulomas and radicular cysts,” Journal of Oral Pathology & Medicine, vol. 39, no. 3, pp. 250–256, 2010.

[47] H. Kabashima, K. Nagata, K. Maeda, and T. Iijima, “Presence of IFN-γ and IL-4 in human periapical granulation tissues and regeneration tissues,” Cytokine, vol. 14, no. 5, pp. 289–293, 2001.

[48] H. Sasaki, L. Hou, A. Belani et al., “IL-10, but not IL- 4, suppresses infection-stimulated bone resorption in vivo,” Journal of Immunology, vol. 165, no. 7, pp. 3626–3630, 2000.

[49] N. Yamada, S. Niwa, T. Tsujimura et al., “Interleukin-18and interleukin-12 synergistically inhibit osteoclastic boneresorbingactivity,” Bone, vol. 30, no. 6, pp. 901–908, 2002.

[50] H. Takayanagi, K. Ogasawara, S. Hida et al., “T-cellmediated regulation of osteoclastogenesis by signalling crosstalk between RANKL and IFN-γ,” Nature, vol. 408, no. 6812, pp. 600–605, 2000.

[51] N. A. Sims and J. H. Gooi, “Bone remodeling:multiple cellular interactions required for coupling of bone formation and resorption,” Seminars in Cell & Developmental Biology, vol. 19, no. 5, pp. 444–451, 2008.

[52] H. K. Datta, W. F. Ng, J. A. Walker, S. P. Tuck, and S. S. Varanasi, “The cell biology of bone metabolism,” Journal of Clinical Pathology, vol. 61, no. 5, pp. 577–587, 2008.

[53] F. J. Hughes, W. Turner, G. Belibasakis, and G. Martuscelli, “Effects of growth factors and cytokines on osteoblast differentiation,” Periodontology 2000, vol. 41, no. 1, pp. 48–72, 2006.

[54] T. Katagiri and N. Takahashi, “Regulatory mechanisms of osteoblast and osteoclast differentiation,” Oral Diseases, vol. 8, no. 3, pp. 147–159, 2002.

[55] L. F. Bonewald, “Osteocytes as dynamic multifunctional cells,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1116, pp. 281– 290, 2007.

[56] A. M. Parfitt, “The coupling of bone formation to bone resorption: a critical analysis of the concept and of its relevance to the pathogenesis of osteoporosis,”Metabolic Bone Disease &Related Research, vol. 4, no. 1, pp. 1–6, 1982.

[57] Y. Behl, M. Siqueira, J. Ortiz et al., “Activation of the acquired immune response reduces coupled bone formation in response to a periodontal pathogen,” Journal of Immunology, vol. 181, no. 12, pp. 8711–8718, 2008. 8 Clinical and Developmental Immunology

[58] A. Leibbrandt and J. M. Penninger, “RANK/RANKL: regulators of immune responses and bone physiology,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1143, pp. 123–150, 2008.

[59] R. Menezes, T. P. Garlet, A. P. F. Trombone et al., “The potential role of suppressors of cytokine signaling in the attenuation of inflammatory reaction and alveolar bone loss associated with apical periodontitis,” Journal of Endodontics, vol. 34, no. 12, pp. 1480–1484, 2008.

[60] S. M. Yu and P. Stashenko, “Identification of inflammatory cells in developing rat periapical lesions,” Journal of Endodontics, vol. 13, no. 11, pp. 535–540, 1987.

[61] P. Stashenko, C. Y. Wang, N. Tani-Ishii, and S. M. Yu, “Pathogenesis of induced rat periapical lesions,” Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, vol. 78, no. 4, pp. 494–502, 1994.

[62] C. A. Dinarello, “Biologic basis for interleukin-1 in disease,” Blood, vol. 87, no. 6, pp. 2095–2147, 1996.

[63] S. R. Rittling, C. Zetterberg, K. Yagiz et al., “Protective role of osteopontin in endodontic infection,” Immunology, vol. 129, no. 1, pp. 105–114, 2010.

[64] N. J. Horwood, J. Elliott, T. J. Martin, and M. T. Gillespie, “IL-12 alone and in synergy with IL-18 inhibits osteoclas formation in vitro,” Journal of Immunology, vol. 166, no. 8, pp. 4915–4921, 2001.

[65] G. P. Garlet, C. R. B. Cardoso, A. P. Campanelli et al., “The essential role of IFN-γ in the control of lethal Aggregatibacter actinomycetemcomitans infection in mice,” Microbes and Infection, vol. 10, no. 5, pp. 489–496, 2008.

[66] Y. Gao, F. Grassi,M. R. Ryan et al., “IFN-γ stimulates osteoclast formation and bone loss in vivo via antigen-driven T cell activation,” Journal of Clinical Investigation, vol. 117, no. 1, pp. 122–132, 2007.

[67] C. E. Repeke, S. B. Ferreira, M. Claudino et al., “Evidences of the cooperative role of the chemokines CCL3, CCL4 and CCL5 and its receptors CCR1+ and CCR5+ in RANKL+ cell migration throughout experimental periodontitis in mice,” Bone, vol. 46, no. 4, pp. 1122–1130, 2010.

[68] Y. Iwakura and H. Ishigame, “The IL-23/IL-17 axis in inflammation,” Journal of Clinical Investigation, vol. 116, no. 5, pp. 1218–1222, 2006.

[69] A. Paradowska-Gorycka, A. Grzybowska-Kowalczyk, E. Wojtecka- Lukasik, and S. Maslinski, “IL-23 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis,” Scandinavian Journal of Immunology, vol. 71, no. 3, pp. 134–145, 2010.

[70] T. Yago, Y. Nanke, M. Kawamoto et al., “IL-23 induces human osteoclastogenesis via IL-17 in vitro, and anti-IL- 23 antibody attenuates collagen-induced arthritis in rats,” Arthritis Research and Therapy, vol. 9, no. 5, article R96, 2007.

[71] L. Chen, X. Q. Wei, B. Evans, W. Jiang, and D. Aeschlimann, “IL-23 promotes osteoclast formation by up-regulation of receptor activator of NF-κB (RANK) expression in myeloid precursor cells,” European Journal of Immunology, vol. 38, no. 10, pp. 2845–2854, 2008.

[72] J. M. W. Quinn, N. A. Sims, H. Saleh et al., “IL-23 inhibits osteoclastogenesis indirectly through lymphocytes and is required for the maintenance of bone mass in mice,” Journal of Immunology, vol. 181, no. 8, pp. 5720–5729, 2008.

[73] S. Kamiya, C. Nakamura, T. Fukawa et al., “Effects of IL-23 and IL-27 on osteoblasts and osteoclasts: inhibitory effects on osteoclast differentiation,” Journal of Bone and Mineral Metabolism, vol. 25, no. 5, pp. 277–285, 2007.

[74] T. P. Garlet, S. Y. Fukada, I. F. Saconato et al., “CCR2 deficiency results in increased osteolysis in experimental periapical lesions inmice,” Journal of Endodontics, vol. 36, no. 2, pp. 244– 250, 2010.

[75] S. Y. Fukada, T. A. Silva, I. F. Saconato et al., “iNOSderived nitric oxide modulates infection-stimulated bone loss,” Journal of Dental Research, vol. 87, no. 12, pp. 1155–1159, 2008.